Tratamentul astmului ecvin sever -o provocare pentru clinicianul de teren

Medicină Veterinară Ecvină

Dr.Alexandra Mureşan -Res.ECEIM, As.univ. Facultatea de Medicină Veterinară Cluj-Napoca, 

Clinica de Patologie Medicală.

 

Astmul ecvin este o afecţiune frecvent întâlnită, caracterizată de prezenţa tusei cronice, a jetajului seromucos şi a episoadelor de dispnee intermitentă. Astmul ecvin are două forme, una uşoară (cunoscută ca şi boala inflamatorie a căilor respiratorii) şi una severă (cunoscută sub denumirea de obstrucţie respiratorie recurentă cronică), fiind extrem de asemănător sindromului cu acelaşi nume întâlnit la oameni (Bullone and Lavoie, 2015).

Ultimul “consensus statement” al Colegiului American de Medicină Internă (Couetil et al., 2017) propune termenul de astm ecvin ca fiind termenul umbrelă pentru afecţiunile inflamatorii şi/sau hiperreactive ale tractusului respirator care cauzează tuse.

Simptomele sunt frecvent sezoniere, atingând nadirul în momentul expunerii pacienţilor la un mediu prăfos, cu diverşi stimuli alergeni. Dacă simptomele sunt similare, incidenţa bolilor nu este similară, forma uşoară fiind întâlnită mai frecvent la caii tineri, iar cea severă la cei de peste şapte ani (Couetil şi Ward, 2003).

Rolul geneticii în determinarea susceptibilităţii la astmul ecvin sever este în mod clar important dar insuficient clarificat, însă factorii declanşatori precum şi fiziopatologia bolii sunt mult mai bine cunoscute. În ciuda unui fenotip clinic extrem de simplu şi bine definit, există un grad semnificativ de heterogenitate a triggerilor precum şi a mecanismului imunologic. Prevalenţa bolii în Marea Britanie este similară cu cea în restul Europei, de 14% (Pirie, 2017; Hotchkiss 2003), ea este necunoscută pe moment în România.

Tratamentul celor două boli este asemănător, fiind însă important de ştiut faptul că forma severă nu este propriu zis tratabilă (tratamentul este paliativ), pe când cea uşoară este reversibilă dacă se intervine la timp. Intervenţia terapeutică implică nu numai terapia medicamentoasă ci se bazează pe îndepărtarea stimulilor declanşatori.

Cheia terapiei medicamentoase la caii afectaţi de astm este reducerea inflamaţiei căilor respiratorii. Citokinele proinflamatorii eliberate de către limfocitele T activate cresc concentraţia locala de IL-4 şi -8 (Ainsworth et al., 2013; Ruetten et al, 2019), răspunzătoare de activarea neutrofilică. Astfel, combinaţia steroid + bronhodilatator reprezintă varianta optimă în tratamentul astmului ecvin. Obiectivele terapeutice sunt reprezentate de către funcţia pulmonară îmbunătăţită prin intermediul atenuării inflamaţiei respiratorii şi a hiperresponsivităţii peretelui bronşic. Astfel, se va reduce inflamaţia respiratorie şi bronhoconstricţia şi se va îmbunătăţi clearance-ul mucociliar.

Deoarece acţiunea corticosteroizilor nu se limitează doar la inhibarea inflamaţiei ci pot prezenta şi efecte secundare, tratamentul va trebui adaptat la simptomele clinice. Variantele de administrare sunt cea sistemică sau cea inhalatorie, fiecare cu avantaje şi dezavantaje.

Ca regulă generală, corticosteroizii se administrează în cea mai mică doză posibilă, pe perioada cea mai scurtă de timp posibilă. Cele mai frecvent administrate substanţe sunt triamcinolonul, dexametazona, prednisolonul, beclometazona şi fluticazona. Triamcinolonulse administrează ca doză unică IM, cu efect prelungit de 4 săptămâni, dar şi cu supresia glandelor adrenale timp de 4 săptămâni, precum şi cu inducerea hiperglicemiei şi a hipertrigliceridemiei. Dexametazona IV q 24 h este eficientă timp de 7 zile, supresând suprarenala timp de 10 zile. Administrarea de prednisolon (PO), deşi preferată de proprietari, este ineficientă. Nebulizarea corticosteroizilor este varianta cea mai agreată, fiind un tratament eficient pentru cazurile moderate. Substanţele preferate sunt beclometazona, care reduce inflamaţia pulmonară, îmbunătăţeşte funcţia pulmonară, îmbunătăţeşte tensiunea arterială a oxigenului timp de 3-4 zile post administrare, fluticazona (potenţă maximă, efecte secundare minime), precum şi flunisolide-ul. Potenţa acestor substanţe active este beclometazona> fluticazona> flunisolide= triamcinolone (Dauvillier et al., 2011; Couetil et al., 2005).

Administrarea de bronhodilatatoare este importantă în modularea bronhoconstricţiei, dar trebuie reţinut faptul ca administrarea unui bronhodilatator fără utilizarea concomitentă a unui corticosteroid este permisă doar în situaţiile acute, ca şi terapie de urgenţă (în caz de bronhospasm). Administrarea preferată este cea prin intermediul aerosolilor (albuterol, salmeterol, ipatropium). Aerosolizarea poate avea loc fie prin intermediul aparatelor de nebulizare sau a dispozitivelor de tip spacer, folosite împreună cu sprayurile MDI. Variantele alternative sunt agenţii antimuscarinici/anticolinergici (cum este butilscopolamoniu bromid) sau atropina (Couetil et al., 2016).

Bronhodilatatoarele pot fi de scurtă durată (albuterol, salbutamol (Ventolin)) iar aerosolizarea lor este terapia de urgenţă pentru caii cu criză acută de astm (îmbunătăţeşte funcţia pulmonară cu 70% într-un interval de 5 minute de la administrare). Efectul lor durează aproximativ o oră.

Bronhodilatatoarele de lungă durată sunt ineficiente ca şi terapie de urgenţă întrucât efectul lor se instaurează după 30 de minute. Acestea sunt salmeterolul, cu eficienţă de aproximativ 8 h (12 h conform producătorului), clenbuterol (Dilaterol, Ventipulmin) (ILEGAL la animalele destinate abatorizării) eficacitate de 12 h dar limitată în timp. Cel mai frecvent utilizat antimuscarinic destinat (şi) cailor este ipratropium bromid, cu efect 4-6 h (McGorum et al., 2013), similar atropinei. Dezavantajul acestuia este că nu are efecte la caii sănătoşi clinic, neputând fi utilizat preventiv, dar nici nu are efecte secundare semnificative în studiile efectuate pe oameni (Bayly et al., 2001). Ceilalţi doi agenţi antimuscarinici/anticolinergi sunt reprezentaţi de substanţe active utilizate în cazuri de urgenţă extremă, fiind aşa numitele „rescue medicine”- butilscopolamoniu bromidă şi atropina, cu efecte imediate dar şi efecte secundare potenţial catastrofale (tahicardie, ileus) (Lagarde et al., 2004).

Poate cele mai importante aspecte demne de luate în calcul la administrarea cronică de bronhodilatatoare este potenţialul de a duce la toleranţă (dacă se depăşesc 21 de zile), precum şi potenţialul de a duce la creşterea reactivităţii căilor respiratorii şi exacerbarea bronhoconstricţiei în cazul utilizării singulare (fără corticosteroizi).

Utilizarea mucoliticelor precum dembrexin, bromhexin (neaprobat pentru cai) sau a acetilcisteinei este controversată, însă există studii care confirmă că acestea reduc tusea şi jetajul la caii cu boli respiratorii în general  (Matthews et al, 1998).

Aerosolizarea este o manoperă de bază în astmul ecvin însă nu orice aparat de aerosolizare este adecvat cailor. Dimensiunea particulelor difuzate trebuie să fie de <5 microni, însă din păcate nebulizatoarele de uz uman reuşesc să aducă doar jumătate din particulele emise la această dimensiune, pe când cele de uz ecvin pot aduce aproximativ 70% din ele. Expunerea personalului sau a proprietarului este şi ea o problemă în timpul tratamentului cu aparatură de uz uman, acestea neavând valve pentru un sistem închis. Cele mai puţin eficiente (şi ieftine) aparate sunt cele cu jet, urmate de nebulizatoarele ultrasonice (ceva mai eficiente), iar apoi de cele tip mesh, destinate uzului medical veterinar (costisitoare şi mai dificil de utilizat).

O nouă generaţie de tratamente alternative pentru astmul ecvin care par a fi promiţătoare o reprezintă stabilizatorii de mastocite- cromoglicatul de sodiu, care acţionează exclusiv preventiv şi terapia de hiperinfuzie (practic crearea unui edem pulmonar iatrogen pentru diluarea mucusului uscat de la nivel pulmonar) efectuată strict sub control medical.

Administrarea de interferon alpha (Moore et al., 2004), tratamentul cu nanoparticule de CpG (Unmethylated cytosine-phosphate-guanosine) (Klier et al., 2019), sau suplimentarea dietei cu acizi graşi polinesaturaţi omega 3 (Nogradi et al., 2015, KholParisini et al., 2007), administrarea de nutraceutice/ extracte din plante şi acupunctură (Wilson et al., 2004) sunt toate tratamente care prezintă grade foarte scăzute sau inexistente de eficienţă.  La fel şi utilizarea de inhibitori de lipooxigenază, antagonişti ai leucotrienelor (montelukast), inhibitorii phosphodiesterase-4 (pentoxyfilina), lidocaina, nu au prezentat deloc efecte benefice (Ivester si Couetil, 2014).

Încă de la începutul cercetării astmului ecvin, se consideră că pilonul de bază al tratamentului cailor astmatici este evitarea stimulilor patogeni şi că aceasta va duce la remisia semnificativă a exprimării clinice a bolii (Thomson and McPherson, 1984; Vandenput et al., 1998), aspect frecvent neglijat de proprietarii animalelor afectate de astm. Studii recente (Dauvilier et al., 2019) au pus în evidenţă prezenţa fungilor şi mucegaiurilor până şi în fânul uscat şi curat, iar influenţa betaglucanilor, a endotoxinelor şi a amoniacului sunt şi ele deja cunoscute (Pirie et al., 2003), astfel că se vor evita baloţii de fân mari, predispuşi la mucegăire.

Primul pas în iniţierea terapiei este o bună ventilaţie a adăpostului, utilizarea unui aşternut tip dust free/ reduced dust (rumeguş, hârtie), a furajului peletat şi a menţinerii unui mediu similar şi în boxele adiacente (Clements and Pirie, 2007).

Practic, cea mai delicată dar în acelaşi timp importantă parte a tratamentului astmului ecvin este managementul mediului, cu descoperirea şi eliminarea agentului declanşator. Alternativ, relocarea la altitudine înaltă (peste 1800 m) a pacientului este o variantă eficientă dar greu de realizat pentru caii de sport/agrement.

Ca şi concluzie, caii care suferă de astm moderat pot fi trataţi cu corticosteroizi sistemici. Terapia este iniţiată în mod clasic, apoi doza se reduce săptămânal. Tranziţia către terapia cu aerosoli va fi treptată. Caii  care suferă de astm ecvin sever, în criză acută, au nevoie de tratament de urgenţă cu bronhodilatatoare, iar apoi de steroizi.

Este important să se ia în calcul destinaţia cailor respectivi, întrucât corticosteroizii şi opioidele sunt substanţe interzise în cadrul FEI. Avantajul corticosteroizilor inhalaţi la caii de sport este faptul că au o perioada de wash out mai scurtă anterior competiţiei. Managementul mediului rămâne singura modalitate curată şi eficientă de a controla astmul ecvin.

 

 

Referinţe bibliografice

  1. Bayly W Met al(2001)Effects of inhalation of albuterol sulphate, ipratropium bromide and frusemide on breathing.Equine Vet J33(3), 302-310
  2. Clements JM and Pirie RS (2007). Respirable dust concentrations in equine stables. Part 2: the benefits of soaking hay and optimising the environment in a neighbouring stable, Res Vet Sci 83(2): 263–268.
  3. Couëtil LL1, Chilcoat CD, DeNicola DB, Clark SP, Glickman NW, Glickman LT. Randomized, controlled study of inhaled fluticasone propionate, oral administration of prednisone, and environmental management of horses with recurrent airway obstruction. Am J Vet Res. 2005 Oct;66(10):1665-74.
  4. Dauvillier, J &Felippe, M Julia & Lunn, David & Lavoie-Lamoureux, Anouk &Leclere, Mathilde & Beauchamp, G & Lavoie, Jean-Pierre. (2011). Effect of Long‐Term Fluticasone Treatment on Immune Function in Horses with Heaves
  5. de Lagarde M1, Rodrigues N, Chevigny M, Beauchamp G, Albrecht B, Lavoie JP., N-butylscopolammonium bromide causes fewer side effects than atropine when assessing bronchoconstriction reversibility in horses with heaves., Equine Vet J. 2014 Jul;46(4):474-8. doi: 10.1111/evj.12229.
  6. Fey K (2010): Die hoch dosierte Gabe von 0,9%iger Kochsalzlösung zur Sekretolyse bei Pferden mit chronisch obstruktiver Bronchitis – eine Übersicht. Pferdeheilkunde 26 (2): 162–166.)
  7. Gray PR1, Derksen FJ, Robinson NE, Carpenter-Deyo LJ, Johnson HG, Roth RA., The role of cyclooxygenase products in the acute airway obstruction and airway hyperreactivity of ponies with heaves. Am Rev Respir Dis. 1989 Jul;140(1):154-60.
  8. Hotchkiss JW, Reid SWJ and Christley RM (2007) A survey of horse owners in Great Britain regarding horses in their care. Part 2: Risk factors for recurrent airway obstruction. Equine Veterinary Journal39:301-308
  9. Ivester KM and Couëtil LL (2014). Management of chronic airway inflammation in the horse: a systematic review, Equine Vet Ed 26(12): 647–656.
  10. Jennifer R. Read, BVMS; Raymond C. Boston, PhD; Getu Abraham, DVM, PhD; Sebastien H. Bauquier, DVM; Lawrence R. Soma, VMD; Rose D. Nolen-Walston, DVM, Effect of prolonged administration of clenbuterol on airway reactivity and sweating in horses with inflammatory airway disease, American Journal of Veterinary Research, January 2012, Vol. 73, No. 1, Pages 140-145
  11. Julie Dauvillier  FeterWoort  Emmanuelle van Erck‐Westergren, Fungi in respiratory samples of horses with inflammatory airway disease, JVIM, March/April 2019, Pages 968-975
  12. Khol-Parisini A, van den Hoven R, Leinker S et al (2007). Effects of feeding sunflower oil or seal blubber oil to horses with recurrent airway obstruction, Can J Vet Res 71(1): 59–65.
  13. L.L. Couëtil  J.M. Cardwell  V. Gerber  J.‐P. Lavoie  R. Léguillette  E.A. Richard, Inflammatory Airway Disease of Horses—Revised Consensus Statement, JVIM, Volume30, Issue2, March/April 2016, Pages 503-515
  14. Matthews AG, Hackett IJ and Lawton WA (1988). The mucolytic effect of Sputolisin in horses with respiratory disease, Vet Rec 122(5): 106–108. 37.\
  15. McGorum BC, Nicholas DR, Foster AP et al (2013). Bronchodilator activity of the selective muscarinic antagonist revatropate in horses with heaves, Vet J 195(1): 80–85
  16. Moore I, Horney B, Day K, Lofstedt J et al (2004). Treatment of inflammatory airway disease in young standardbreds with interferon alpha, Can Vet J 45(7): 594–601.
  17. Pearce HG, Wyburn RS and Goulden BE (1978). A clinical evaluation of Bisolvon (R) for the treatment of some equine respiratory diseases, N Z Vet J 26(1-2): 28–30.
  18. Pirie RS1, Dixon PM, McGorum BC. Endotoxin contamination contributes to the pulmonary inflammatory and functional response to Aspergillus fumigatus extract inhalation in heaves horses.Clin Exp Allergy. 2003 Sep;33(9):1289-96.
  19. Pirie RS1, McLachlan G, McGorum BC., Evaluation of nebulised hay dust suspensions (HDS) for the diagnosis and investigation of heaves. 1: Preparation and composition of HDS, Equine Vet J. 2002 Jul;34(4):332-6..
  20. Pirie, R.. (2017). Severe equine asthma — an overview. Livestock. 22. 208-215. 10.12968/live.2017.22.4.208.
  21. Thomson JR and Mcpherson EA (1984) Effects of Environmental-Control on Pulmonary-Function of Horses Affected with Chronic Obstructive Pulmonary-Disease. Equine Veterinary Journal16:35-38.
  22. Vandenput S, Votion D, Duvivier DH, van Erck E, Anciaux N, Art T and Lekeux P (1998) Effect of a set stabled environmental control on pulmonary function and airway reactivity of COPD affected horses. Veterinary Journal155:189-195..
  23. ves. Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. 25. 549-57. 10.1111/j.1939-1676.2011.0717.x.
  24. Wilson DV, Lankenau C, Berney CE et al (2004). The effects of a single acupuncture treatment in horses with severe recurrent airway obstruction, Equine Vet J 36(6): 489–494.